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细胞凋亡与缺血性脑血管疾病研究进展  

2008-03-11 17:12:03|  分类: 论文写作、投稿、 |  标签: |举报 |字号 订阅

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【摘要】细胞凋亡(apoptosis)是细胞生命活动的重要调控机制,与缺血性脑血管疾病的发生、发展密切相关。文章旨在探讨细胞凋亡与缺血性脑血管疾病的关系,并通过对凋亡与缺血性脑血管病的发生机制及在其防治中作用的认识,从而为缺血性脑血管疾病的防治提供新的思路和途径。

【关键词】细胞凋亡;神经细胞;缺血性脑血管疾病;综述

 

细胞凋亡(apoptosis)是指细胞在一定的生理或病理条件下,通过启动其自身内部机制而发生的细胞自杀性死亡过程。这是病理学家Kerr[1]等人在1972年提出的。凋亡是许多重大疾病的发病机制之一[2]。脑血管疾病(CVD)是人类健康的严重威胁,其中约70%为缺血性脑血管疾病(ischemic cerebrovascular disease),其高发病率、高死亡率、高致残率严重危害着人类健康。众多研究表明[2~4],细胞凋亡参与了脑缺血再灌注损伤,特别在迟发性神经元死亡(delayed neuronal death)中发挥着重要的作用。细胞凋亡尤其是迟发性神经细胞凋亡是缺血性脑血管病的重要病理改变。对细胞凋亡的研究必将对缺血性脑血管疾病的治疗产生重大影响。以下将综述近几年来细胞凋亡与缺血性脑血管病方面研究进展。

1 对细胞凋亡及缺血性脑血管病的认识

1.1 细胞凋亡的特征

1.1.1 病理学特征[1] ①发生于散在单个细胞;②细胞染色质呈新月体样帽状改变;③内质网扩张呈泡状并与胞膜融合形成牙状突起,线粒体和其他细胞器结构完好紧靠排列,胞质浓缩,细胞膜皱缩内陷分割包裹胞浆形成凋亡小体(apoptosis body);④凋亡细胞的碎片被巨噬细胞或邻近细胞吞噬消除,无细胞内容物外漏,也不伴局部炎症反应。

1.1.2 生化特征 凋亡细胞生化改变关键点是DNA链被内源性核酸内切酶(endogenous nuclease)从核小体间切断,最终形成18O-200bp或其整数倍的片段;琼脂糖凝胶电泳呈特征性的梯状条带,也可用分子生物学方法测定,如TUNEL法和Southern印迹法。另一特征是有新RNA和蛋白质的合成。此外,含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶(caspase)的激活,在一系列凋亡级联反应中发挥了重要作用。

1.2 缺血性脑血管病与细胞凋亡的关系

缺血性脑血管疾病即缺血性卒中(ischemic stroke),是在各种因素[5]作用下,由于全脑或局部脑组织血液供应障碍引起脑缺血缺氧所造成的可逆或非可逆性神经功能障碍[4]。脑组织对缺血、缺氧损害非常敏感。缺血后神经元损伤具有选择性。缺血早期、梗死的周边部分、慢性及轻度缺血以细胞凋亡为主,仅有某些神经元丧失;而缺血晚期、梗死灶中央及完全持久重度缺血则以坏死为主,各种神经元、胶质细胞及内皮细胞均坏死。坏死区由于完全缺血导致脑细胞死亡,但缺血半暗带(ischemic penumbra)仍存在侧枝循环,可获得部分血供,尚有大量可存活的神经元。Liy等[6]早期发现局灶性脑缺血时神经元的凋亡与死亡同时存在,大量凋亡细胞主要分布于缺血边缘区的内层,相当于解剖上的缺血半暗带。如血流恢复、脑代谢改善,损伤仍可逆,神经细胞仍可存活并恢复功能。因此,保护这些可逆性损伤神经元是治疗急性脑梗死的关键。

2 对细胞凋亡与缺血性脑血管病的发生机制的认识

2.1 自由基氧化损伤

自由基(free radical)氧化损伤是已较为肯定的原因。缺血后通过黄嘌呤氧化酶途径、中性粒细胞途径、线粒体途径和儿茶酚胺途径产生大量自由基,与膜磷脂、蛋白质、核酸等多种细胞成分反应,破坏细胞结构和功能,造成细胞的损伤和死亡。膜脂质过氧化作用导致脑水肿进一步加剧脑细胞死亡。张丽侠[7]等发现脑缺血区再灌注损伤可导致Ref-1蛋白酶活性下降、IκB降解,引起NF-κB的激活,进一步导致自由基大量产生,加重了细胞内DNA的损伤,从而促进损伤区的神经元凋亡。

2.2 兴奋性氨基酸毒性作用

兴奋性氨基酸(EAA)毒性作用也是引起神经细胞凋亡的重要原因。谷氨酸(Glu)是中枢神经系统内含量最高、作用较强的一种兴奋性氨基酸递质,其受体分为离子型和代谢型两种。脑缺血时大量谷氨酸刺激离子型受体产生神经毒性作用,同时Na+-Ca2+离子通道开放,使离子浓度失衡,导致细胞肿胀,结构改变,直至死亡。同时自由基和NO的增加也加剧了谷氨酸的毒性作用。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)导致nNOS过度表达在缺血和兴奋性神经毒性损伤早期起关键作用[8]。

2.3 钙超载机制

近年来发现脑缺血/再灌流可以诱导神经元凋亡,神经元凋亡参与了脑缺血损伤。陈康宁[9]等采用大鼠全脑缺血模型,观察脑缺血/再灌注后突触体游离钙、神经元凋亡的变化,发现缺血/再灌注可导致神经元凋亡、突触体游离钙增加。神经元内游离钙浓度的变化与神经元凋亡的变化是一致的。说明脑缺血/再灌注诱导钙超载参与了神经元凋亡。

2.4 一氧化氮诱导机制

一氧化氮(NO)是由一氧化氮合酶催化L-精氨酸而生成,广泛参与免疫、循环、呼吸、神经等全身疾病的病理生理过程。郑关毅[10]等研究发现,脑缺血再灌注后1h、2h,缺血区周边组织nNOS表达明显增强,可能通过进一步激活SAPK/JNK及p38MAPK诱导脑缺血再灌注后通过激活Caspase-3诱导神经元凋亡。

2.5 基因调控作用

于哩哩[11]等研究结果表明:脑缺血损伤后随再灌注时间延长凋亡细胞逐渐增多, Bcl-2于再灌注早期表达增强,Bax于再灌注中期表达增强,Bcl-2/Bax比例失衡可能是大鼠全脑缺血再灌注后神经细胞凋亡的机制之一。此外,一些即刻早期基因表达升高可能与神经细胞凋亡有关[12-13]。

2.6 其他相关机制

    刘慧青[14]等人认为Ang-Ⅱ诱导脑血管内皮细胞凋亡可能是其参与脑血管疾病的机制之一,其机制可能与其刺激牛脑微血管内皮细胞产生的氧自由基有关。Shao-Ping W [15]等研究表明细胞凋亡是由一些反常的细胞增殖调节诱导的,细胞周期蛋白D1和CDK4mRNA的表达可能是诱导脑缺血再灌注细胞凋亡的重要因素之一。

3 细胞凋亡在缺血性脑血管病防治方面的应用

目前临床对缺血性脑卒中的治疗还多是采用溶栓、降纤、抗凝和神经保护的治疗原则。除抑制兴奋性氨基酸,拮抗钙离子通道以外,目前的实验性治疗研究主要集中在抗凋亡、高压氧和中医中药治疗等方面。

姜美子[16]等通过实验研究了解到:作为溶栓降纤药物,东菱迪芙对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有保护作用,抑制Iκβ的降解及NF-κB的活性,从而减轻脑细胞凋亡。李红梅[17]等观察到右-苯丙胺可减少脑梗死边缘区细胞凋亡的发生,缩小缺血半暗带,减轻脑损伤,促进缺血周围区生长相关蛋白(GAP-43)的表达,阻止脑缺血再灌注后梗死范围的扩大,从而减轻神经系统损伤,在脑卒中后运动功能的康复方面发挥一定的作用。联合应用神经保护剂能明显增强大鼠局灶性脑缺血的保护作用[18]。丹参通过下调PTEN基因表达抑制细胞凋亡,从而达到神经保护的目的[19]。张涛涛[20]等应用体外培养的大鼠小脑颗粒神经元去极化诱导凋亡模型,观察不同浓度左归丸水提液对神经元存活率、DNA断裂特性、胞核形态学变化的影响,结果发现:左归丸水提液浓度依赖性地逆转低钾所致的大鼠小脑颗粒神经元凋亡。急性脑缺血时TGF-β1表达增加,可减轻脑缺血损伤,发挥脑保护作用[21]。刺五加总黄酮和针刺可通过调节TGF-β1蛋白表达,减少脑缺血区细胞凋亡的发生而发挥抗缺血损伤作用,二者联合治疗可提高疗效[22]。脑缺血再灌注后caspase-3表达增强。张艳[23]等研究发现亚低温能抑制caspase-3和AIF表达,促进MAP-2表达;并可抑制caspase和AIF介导的细胞凋亡。高压氧也有类似作用[24]。

4 小结和展望

目前对于缺血性脑损伤所致的神经元死亡尚没有较为可靠及有效的治疗方法。细胞凋亡是脑缺血周边区细胞死亡的主要形式,脑缺血积极挽救濒死的神经细胞,尽可能减少缺血后神经细胞死亡区域,是治疗的关键。凋亡是一个由多种调控机制参与的复杂的细胞死亡过程,许多机制还没完全弄清,有广阔的研究前景。细胞凋亡机制的研究为从分子生物学角度提供神经细胞保护剂的研究提供了途径。缺血性脑血管病中细胞凋亡调控的研究,对人类大脑功能的恢复具有重要的意义;从多角度、多层次联合治疗,阻断脑细胞凋亡的发生发展,是防治脑血管病的新途径。

参考文献:

[1]Kerr JFR.Wyllie AH,Currie AR.Apoptosis:A Basicbiological Phenomenon with Wideranging Implications in Tissum Kinetics[J].Br J Caner.1972,26:239-257.

[2]金惠铭,王建枝.病理生理学(第6版)[M].北京:人民卫生出版社,2005:130-143.

[3]刘国安,王光辉.脑缺血再灌注后细胞凋亡的中医药研究现状[J].医药卫士-甘肃科技纵横,2006,35(6):233.

[4]王维治.神经病学(第5版)[M].北京:人民卫生出版社,2004:126-145.

[5]Goldstein LB,Adams R,Albert MJ,e1 a1.Primary Prevention of Ischemic Stroke.Stroke,2006,37:1583-1633.

[6]Liy,Chopp M,Jiang N,et a1.Induction of DNA fragmentation after 10 to 120 minutes of focal cerebral ischemia in rats.Stroke,1995,26:1252-1257.

[7]张丽侠,张建宁,于士柱,等.大鼠局灶性脑缺血再灌注后Ref-1、NF-KB及IKB的表达[J].中华神经医学杂志,2006,5(12):1213-1215.

[8]Danielisova V,Nemethova M,Burda J.The protective effect of aminoguanidine on cerebral ischemic damage in the rat brain.Physiol Res,2004,53(5):533-540.

[9]陈康宁,董为伟.大鼠脑缺血/再灌流中钙与神经元凋亡关系的研究[J].中国老年学杂志,2000,2O(5): 293-295.

[10]郑关毅,陈晓春,刘昌云,等.一氧化氮激活应激活化蛋白激酶/C-Jun氨基末端激酶及p38MAP激酶诱导脑缺血再灌注后神经元凋亡[J].解剖学报,2006,37(6):633-639.

[11]于哩哩,李桂兰,徐丽瑾,等.大鼠全脑缺血再灌注损伤后调控基因Bcl-2、Bax的表达及与细胞凋亡的关系[J].脑与神经疾病杂,2006,l4(6):446-447.

[12]王守春,张昱,常明,等.慢性脑缺血痴呆大鼠神经细胞凋亡的研究[J].中国临床康复,2003,7(25):3412.

[13]袁存国,杨期东,朱武生,等.亚低温对大鼠局灶性脑缺血神经元细胞凋亡及调控基因Bc1-2和Bax表达的影响[J].中国临床康复,2003,7(22):3066.

[14]刘慧青,张岫美,魏欣冰.血管紧张素Ⅱ诱导培养的牛脑微血管内皮细胞凋亡及其机制[J].中国药理学与毒理学杂志,2003,17(2):121-124.

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[21]John GR,Lee SC,Brosnan CF,et a1.Cytokines:powerful regulators of glialcell activation[J].Neuroscientist,2003,9(1):10222.

[22]石学魁,王雅贤,严基东,等.刺五加总黄酮和针刺对脑缺血后TGF-61的影响[J].牡丹江医学院学报,2006,27(6):4-6.

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